Chivinlar orqali yuqadigan kasalliklar jiddiy global sog'liqni saqlash muammosi bo'lib qolmoqdaCulex pipiens pallens kabi kasallik vektorlarining an'anaviy insektitsidlarga nisbatan ortib borayotgan qarshiligi bu muammoni yanada kuchaytiradi. Ushbu tadqiqotda bir qator yangi tiofen-izoxinolinon gibridlari ishlab chiqildi, sintez qilindi va potentsial larvitsidlar sifatida baholandi. Sintezlangan birikmalar orasida 5f, 6 va 7 hosilalari mos ravishda LC₅₀ qiymatlari 0,3, 0,1 va 1,85 mkg/ml bo'lgan Culex pipiens pallens lichinkalariga qarshi sezilarli larvitsid faolligini ko'rsatdi. Shunisi e'tiborga loyiqki, barcha o'n ikkita tiofen-izoxinolinon hosilalari mos yozuvlar organofosfat insektitsidi xlorpirifosga (LC₅₀ = 293,8 mkg/ml) nisbatan sezilarli darajada yuqori toksiklikni ko'rsatdi, bu esa ushbu birikmalarning yuqori toksikligini tasdiqlaydi. Qizig'i shundaki, sintetik oraliq 1a (tiofen yarim efiri) eng yuqori potentsialni namoyish etdi (LC₅₀ = 0,004 mkg/ml) va hali to'liq optimallashtirilmagan bo'lsa-da, uning potentsiali barcha yakuniy hosilalarnikidan oshib ketdi. Mexanistik biologik tadqiqotlar kuchli neyrotoksiklik alomatlarini aniqladi, bu xolinergik funktsiyaning buzilishini ko'rsatadi. Molekulyar doking va molekulyar dinamika simulyatsiyalari bu kuzatuvni tasdiqladi, asetilkolinesteraza (AChE) va nikotinik asetilkolin retseptorlari (nAChR) bilan kuchli o'ziga xos o'zaro ta'sirlarni aniqladi, bu esa mumkin bo'lgan ikki tomonlama ta'sir mexanizmini ko'rsatadi. Zichlik funktsional nazariyasi (DFT) hisob-kitoblari faol birikmalarning qulay elektron xususiyatlari va reaktivligini yanada tasdiqladi. Ushbu birikmalar seriyasining strukturaviy xilma-xilligi va doimiy ravishda yuqori potentsiali o'zaro qarshilik xavfini kamaytirishi va birikmalarni aylantirish yoki kombinatsiyalash orqali qarshilikni boshqarish strategiyalarini osonlashtirishi mumkin. Umuman olganda, bu natijalar tiofen-izokinolinon gibridlari hasharotlar vektorlarining neyrofiziologik yo'llarini nishonga oluvchi keyingi avlod larvitsidlarini ishlab chiqish uchun istiqbolli variant ekanligini ko'rsatadi.
Chivinlar yuqumli kasalliklarning eng samarali tashuvchilari qatoriga kiradi, ular turli xil xavfli patogenlarni tarqatadi va global sog'liqni saqlashga jiddiy tahdid soladi. Culex pipiens, Aedes aegypti va Anopheles gambiae kabi turlar, ayniqsa, viruslar, bakteriyalar va parazitlarni yuqtirishi bilan mashhur bo'lib, har yili millionlab infektsiyalar va ko'plab o'limlarga sabab bo'ladi. Masalan, Culex pipiens G'arbiy Nil virusi va Sent-Luis ensefaliti virusi kabi arboviruslarning, shuningdek, parranda bezgagi kabi parazitar kasalliklarning asosiy tashuvchisidir. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Culex pipiens oziq-ovqat mahsulotlarini ifloslantiradigan va sog'liqni saqlash muammolarini kuchaytiradigan Bacillus cereus va Staphylococcus warwickii kabi zararli bakteriyalarning tashuvchisi va yuqishida muhim rol o'ynaydi. Chivinlarning yuqori moslashuvchanligi, omon qolishi va nazorat usullariga chidamliligi ularni nazorat qilishni qiyinlashtiradi va doimiy tahdid soladi.
Kimyoviy insektitsidlar, ayniqsa chivin orqali yuqadigan kasalliklar avj olganda, chivinlarga qarshi kurashda asosiy vosita hisoblanadi. Piretroidlar, organofosfatlar va karbamatlar kabi turli xil insektitsidlar sinflari chivin populyatsiyasini va kasalliklar yuqishini kamaytirish uchun keng qo'llaniladi. Biroq, ushbu kimyoviy moddalarning keng va uzoq muddatli qo'llanilishi ekotizimning buzilishi, maqsadli bo'lmagan turlarga zararli ta'sir ko'rsatishi va chivin populyatsiyalarida insektitsidlarga qarshilikning tez rivojlanishi kabi jiddiy ekologik va jamoat salomatligi muammolariga olib keldi.11,12,13,14Bu qarshilik ko'plab an'anaviy insektitsidlarning samaradorligini sezilarli darajada pasaytiradi, bu esa rivojlanayotgan tahdidlarga samarali qarshi turish uchun yangi ta'sir mexanizmlariga ega innovatsion kimyoviy yechimlarga bo'lgan ehtiyojni ta'kidlaydi.11,12,13,14Ushbu jiddiy muammolarni hal qilish uchun tadqiqotchilar biokontrol, genetik muhandislik va integratsiyalashgan vektorlarni boshqarish (IVM) kabi muqobil strategiyalarga murojaat qilmoqdalar. Ushbu yondashuvlar barqaror va uzoq muddatli chivinlarga qarshi kurash uchun istiqbolli ekanligini ko'rsatadi. Biroq, epidemiyalar va favqulodda vaziyatlar paytida kimyoviy usullar tezkor choralar ko'rish uchun juda muhim bo'lib qolmoqda.
Izoxinolin alkaloidlari o'simlik olamida keng tarqalgan muhim azotli geterosiklik birikmalar bo'lib, ular orasida Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae va Menispermaceae kabi oilalar ham bor.30 Avvalgi tadqiqotlar izokinolin alkaloidlarining turli xil biologik faollik va strukturaviy xususiyatlarga, jumladan, insektitsid, diabetga qarshi, o'smalarga qarshi, qo'ziqorinlarga qarshi, yallig'lanishga qarshi, antibakterial, parazitlarga qarshi, antioksidant, virusga qarshi va neyroprotektiv ta'sirga ega ekanligini tasdiqladi.
Ushbu tadqiqotda barcha birikmalar uchun χ² qiymatlari kritik chegaradan past, p qiymatlari esa 0,05 dan yuqori bo'ldi. Ushbu natijalar LC₅₀ taxminlarining ishonchliligini tasdiqlaydi va ehtimollik regressiyasi kuzatilgan doza-javob munosabatini samarali tasvirlashi mumkinligini ko'rsatadi. Shuning uchun, eng faol birikma (1a) asosida hisoblangan LC₅₀ qiymatlari va toksiklik indekslari (TI) juda ishonchli va toksikologik ta'sirlarni taqqoslash uchun mos keladi.
12 ta yangi sintezlangan tiofen-izoxinolinon hosilalari va ularning 1a prekursorining ikkita asosiy chivin neyronal nishonlari - asetilkolinesteraza (AChE) va nikotinik asetilkolin retseptorlari (nAChR) bilan o'zaro ta'sirini baholash uchun biz molekulyar doking modellashtirishni o'tkazdik. Ushbu nishonlar lichinkalarning o'limini tahlil qilishda kuzatilgan neyrotoksik alomatlar asosida tanlandi, bu esa neyronal signalizatsiyaning buzilishini ko'rsatadi. Bundan tashqari, ushbu birikmalarning organofosfatlar va neonikotinoidlarga strukturaviy o'xshashligi ushbu nishonlarni afzal ko'rishni qo'llab-quvvatlaydi, chunki organofosfatlar va neonikotinoidlar o'zlarining toksik ta'sirini mos ravishda AChE ni inhibe qilish va nAChR ni faollashtirish orqali amalga oshiradilar.
Bundan tashqari, bir nechta birikmalar (shu jumladan 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f va 7) SER280 bilan o'zaro ta'sir qiladi. SER280 qoldiqlari kristall strukturasi konformatsiyalarini shakllantirishda ishtirok etadi va BT7 ning qayta ishlangan konformatsiyasida saqlanadi. O'zaro ta'sir rejimlarining bu xilma-xilligi ushbu birikmalarning faol markazdagi moslashuvchanligini ta'kidlaydi, SER280 va GLU359 esa dok sharoitida moslashuvchan langar joylari bo'lib xizmat qilishi mumkin. Sintetik hosilalar va inson atsetilxolinesterazasidagi (AChE) ma'lum SER-HIS-GLU katalitik triadasining tarkibiy qismlari bo'lgan GLU359 va SER280 kabi asosiy qoldiqlar o'rtasida tez-tez kuzatiladigan o'zaro ta'sirlar, bu birikmalar katalitik jihatdan muhim joylarga bog'lanish orqali AChE ga kuchli inhibitiv ta'sir ko'rsatishi mumkin degan gipotezani yanada qo'llab-quvvatlaydi.29,61,64
Shunisi e'tiborga loyiqki, 6-birikma va uning 1a prekursori biotahlilda lichinkalarga qarshi eng kuchli faollikni namoyish etdi va seriyadagi birikmalar orasida eng past LC₅₀ qiymatlarini ko'rsatdi. Molekulyar darajada 6-birikma GLU359 joyida xlorpirifos bilan muhim o'zaro ta'sirni namoyish etadi, 1a-birikma esa SER280 bilan vodorod bog'lanishi orqali qayta qo'shilgan BT7 bilan birlashadi. GLU359 va SER280 ikkalasi ham BT7 ning asl kristallografik bog'lanish konformatsiyasida mavjud va asetilkolinesterazaning saqlangan katalitik tripletining (SER-HIS-GLU) tarkibiy qismlari bo'lib, bu o'zaro ta'sirlarning birikmalarning inhibitiv faolligini saqlab qolishdagi funktsional ahamiyatini ta'kidlaydi (10-rasm).
BT7 hosilalari (shu jumladan, mahalliy va qayta tiklangan BT7) va xlorpirifos o'rtasidagi bog'lanish joylarida, ayniqsa katalitik faollik uchun muhim bo'lgan qoldiqlarda kuzatilgan o'xshashlik, bu birikmalar o'rtasida umumiy inhibisyon mexanizmini kuchli ko'rsatadi. Umuman olganda, bu natijalar tiofen-izoxinolinon hosilalarining saqlanib qolgan va biologik jihatdan muhim o'zaro ta'sirlari tufayli yuqori darajada kuchli asetilxolinesteraza ingibitorlari sifatidagi salohiyatini tasdiqlaydi.
Molekulyar doklash natijalari va lichinka biotahlili natijalari o'rtasidagi kuchli korrelyatsiya asetilxolinesteraza (AChE) va nikotinik asetilxolin retseptorlari (nAChR) sintezlangan tiofen-izokinolinon hosilalarining asosiy neyrotoksik nishonlari ekanligini yana bir bor tasdiqlaydi. Doklash natijalari retseptor-ligand yaqinligi haqida muhim ma'lumotlarni taqdim etsa-da, in vivo sharoitida insektitsid samaradorligini to'liq tushuntirish uchun faqat bog'lanish energiyasi yetarli emasligini tan olish kerak. Doklash xususiyatlariga o'xshash birikmalar orasidagi LC₅₀ qiymatlaridagi farqlar metabolik barqarorlik, so'rilish, biomavjudlik va hasharotlarda tarqalishi kabi omillarga bog'liq bo'lishi mumkin.⁶⁰,⁶⁴Biroq, ratsional strukturaviy dizayn, kompyuter simulyatsiyasi orqali simulyatsiya qilingan yuqori retseptorlarga yaqinlik va kuchli biologik faollik AChE va nAChRlar kuzatilgan neyrotoksiklikning asosiy vositachilari degan fikrni kuchli qo'llab-quvvatlaydi.
Xulosa qilib aytganda, sintezlangan tiofen-izoxinolinon gibridlari ma'lum neyroaktiv insektitsidlar bilan asosan mos keladigan asosiy strukturaviy va funktsional elementlarga ega. Ularning asetilxolinesteraza (AChE) va nikotinik asetilxolin retseptorlari (nAChRs) bilan komplementar o'zaro ta'sir mexanizmlari orqali samarali bog'lanish qobiliyati ularning ikki maqsadli insektitsid sifatidagi salohiyatini ta'kidlaydi. Bu ikki mexanizm nafaqat insektitsid samaradorligini oshiradi, balki mavjud qarshilik mexanizmlarini yengib o'tish uchun istiqbolli strategiyani ham taqdim etadi, bu esa ushbu birikmalarni keyingi avlod chivinlarga qarshi kurash vositalarini ishlab chiqish uchun istiqbolli nomzodlarga aylantiradi.
Molekulyar dinamika (MD) simulyatsiyalari molekulyar doklash natijalarini tasdiqlash va kengaytirish uchun ishlatiladi, bu esa fiziologik jihatdan real sharoitlarda ligand-nishon o'zaro ta'sirini yanada realistik va vaqtga bog'liq baholashni ta'minlaydi. Molekulyar doklash potentsial bog'lanish pozitsiyalari va yaqinliklari haqida qimmatli dastlabki ma'lumotlarni taqdim eta olsa-da, u statik model bo'lib, retseptorlarning moslashuvchanligi, erituvchi dinamikasi yoki molekulyar o'zaro ta'sirlardagi vaqtinchalik tebranishlarni hisobga olmaydi. Shuning uchun, MD simulyatsiyalari vaqt o'tishi bilan ligandlar va oqsillardagi murakkab barqarorlikni, o'zaro ta'sirning mustahkamligini va konformatsion o'zgarishlarni baholash uchun muhim qo'shimcha usul hisoblanadi.60,62,71
Nikotinli asetilxolin retseptorlari (nAChR) bilan solishtirganda asetilxolinesteraza (AChE) ga yuqori bog'lanish xususiyatlariga asoslanib, biz molekulyar dinamika (MD) simulyatsiyalari uchun asosiy molekula 1a (eng past LC₅₀ qiymatiga ega) va eng faol tiofen-izokinolin birikmasi 6 ni tanladik. Maqsad ularning AChE faol markazidagi bog'lanish konformatsiyasi 100 ns simulyatsiya davomida barqaror bo'lib qolganligini baholash va ularning bog'lanish xususiyatini xlorpirifos va qayta tiklanadigan kokristallangan AChE inhibitori BT7 bilan taqqoslash edi.
Molekulyar dinamika simulyatsiyalari kompleksning umumiy barqarorligini baholash uchun o'rtacha kvadrat og'ish (RMSD); qoldiq moslashuvchanligini o'rganish uchun fluktuatsiyalarning o'rtacha kvadrat og'ish (RMSF); va vodorod bog'lanishlari, gidrofob kontaktlar va ion o'zaro ta'sirlarining barqarorligini aniqlash uchun ligand-akseptor o'zaro ta'sir tahlilini o'z ichiga oldi (Qo'shimcha ma'lumotlar). Barcha ligandlar uchun RMSD va RMSF qiymatlari barqaror diapazonda qolgan bo'lsa-da, bu AChE-ligand kompleksida sezilarli konformatsion o'zgarishlar yo'qligini ko'rsatmoqda (12-rasm), ammo bu parametrlarning o'zi birikmalar orasidagi bog'lanish massasidagi farqlarni to'liq tushuntirish uchun yetarli emas.
Nashr vaqti: 2025-yil 15-dekabr